FDA 關于濕熱滅菌工藝驗證資料的要求

摘自美國 FDA 藥品評價與研究中心(CDER)與 獸藥中心(CVM)1994年11月聯合發布的《人藥和獸藥無菌工藝驗證申報資料的工業指南》

本中文版于2009年6月由藥審中心組織翻譯并準核;比利時優時比制藥有限公司翻譯;百華協會(前北核協會)審核

I.前言

A. 目的

本文旨在申報人用及獸用藥品時，為上報有關證明滅菌程序有效性的文件及資料提供指南。指南中的建議適用于申報無菌產品(新藥申請、仿制藥申請)。當須上報已注冊產品有關滅菌工藝的補充資料時，這些建議也適用于以前已經批準的注冊申請。在研制型新藥及新獸藥的申請中，也需要有證明無菌保證的數據及資料。

1991年10月11日在美國聯邦注冊(Federal Register)上我局曾發表過一篇題為“使用無菌工藝及最終滅菌法制備人用及獸用藥品”的規程草案(56FR51354)。本指南既不是該草案的補充，也不是它的取代文件。無論申報單位使用終端滅菌法還是無菌工藝來生產無菌產品，這二種情況均須上報有關工藝驗證的資料。

B. 滅菌程序驗證的文件

為了證明滅菌程序及其相關的監控規程能穩定而可靠地獲得某個無菌的產品，必須設計并進行一系列的科學試驗(包括試驗方案和記錄)。對于某個無菌產品、滅菌程序有效性的評價，應以此為基礎。只有通過這些試驗及監控獲得的數據才能判定產品的無菌保證水平(非無菌品概率)。根據科學的方法、有效的文件和記錄以及結果才能得出科學的結論——滅菌程序有效性已被驗證。一個藥品，無論是用終端滅菌法還是無菌工藝，滅菌程序有效性不是通過三批的生產規模的數據來驗證的。而是應當在確實代表生產中擬采用的條件和規程的條件下去獲得滅菌程序驗證的數據。

藥物評價及研究中心對滅菌工藝驗證的評價，系對藥品申請上報研究材料的科學評價。這一審查由FDA的審查官員牽頭，它是審查官員、監督官員以及調查員為確保對人用及獸用藥品無菌工藝實施全方位控制而共同努力的一項成果。證明無菌保證的資料及數據可以直接列入申請資料中，也可作為藥品工藝檔案(DMF)、獸藥工藝檔案(VMF)特別的參考材料或其他申請材料，但應包括申請人對引證檔案的書面批準文件。

C. 說明

本指南旨在對人用及獸用藥品申請人在申報資料中應包括的內容提出建議。

以下各章節列出在各種申請提交的資料和數據的法規要求：

1. 人用藥品

研制型新藥申請21 CFR 312.23(a)(7) 新藥申請21 CFR 314.50

仿制藥21 CFR 314.94和314.50

補充申請21 CFR 314.70

2. 獸藥

研制型新獸藥申請21 CFR Part 511

新獸藥申請21 CFR 514.1

新獸藥補充申請21 CFR 514.8

II. 終端濕熱滅菌程序的資料

為證明終端濕熱滅菌程序的無菌保證水平，應上報以下資料。盡管以下簡要討論的議題是濕熱滅菌，但同類型的資料也適用于其他滅菌手段(如環氧乙烷或放射滅菌，參見本指南第Ⅲ節)。在所申報藥品的生產中擬采用的每一設備，都應上報以下資料：

A. 對產品及滅菌程序的說明

1. 藥品及容器-膠塞系統

對待滅菌的藥品及容器-膠塞系統的說明，如大小規格、灌裝體積或外包裝情況。

2. 滅菌程序

對最終容器-膠塞系統中的藥品的滅菌程序的描述，以及對滅菌中的傳送裝置、組件、包裝材料、原料或藥液及有關物品所采用的滅菌程序的說明。應上報證明這些滅菌程序有效性的資料及數據(參見本指南第Ⅱ.B及Ⅱ.C節)。

3. 滅菌釜(Autoclave)程序及其性能指標

對滅菌過程的詳細說明，包括滅菌程序所屬的類別(如飽和蒸汽法、熱水浸泡法及熱水噴淋法)，程序的參數及功能指標，包括溫度、壓力、時間、最高及最低F0值;提供生產中擬采用滅菌釜的資料，包括生產廠家及型號。

4. 滅菌釜(Autoclave)的裝載方式

應對具有代表性的滅菌裝載方式作出說明。

滅菌周期監控的方法和控制手段：

應詳細說明日常生產中所采用的監控手段及方法，如熱電偶、溫度指示瓶及生物指示劑，包括它們各自的數量和位置，還應說明合格及不合格的標準。

5. 生產用滅菌釜(Autoclave)的再確認

對生產用滅菌釜(Autoclave)常規再確認及不定期再確認的方案作出說明，包括頻率。

6. 再滅菌

應對產品再滅菌(例如額外的熱處理)的所有方案作詳細說明，并提供驗證總結。請注意，再滅菌也將影響到產品的穩定性研究計劃。有關穩定性試驗的詳細資料可參見藥品評價及研究中心“上報人用藥品及生物制品穩定性文件指南”及獸藥中心的“藥品穩定性指南”。

B. 滅菌程序的熱力學確認

1. 熱分布及熱穿透試驗

應提供熱分布及熱穿透試驗方案及數據的總結，以證明生產中采用的滅菌程序的—致性、重現性并證明運行性能達到標準。為確保結果穩定而有意義，應提供至少連續三次運行成功的結果。

2. 熱點監控器(熱電偶)

應詳細說明所用熱點監控器的數目及它們在腔室中的位置。用示意圖說明最為方便。

3. 裝載方式的熱力學影響

應進行最大及最小裝載的試驗，以獲得裝載方式對產品熱點影響方面的數據。如系同—類容器，但裝量不同，則有必要進行—些補充試驗。上述情況可采用匯總數據的形式。例如，一份總結應包括高溫及低溫范圍、在滅菌階段的平均溫度、最低及最高F0值、滅菌時間、運行的日期和時間以及滅菌釜(Autoclave)的編號。上報的資料及數據應使用所申報產品今后生產時采用的滅菌釜(Autoclave)運行獲得。

4. 批記錄中應有的資料

申請中的批記錄應包括化學、生產及控制方面的內容。應說明擬用于容器-膠塞系統任何組件的滅菌或去熱原處理的程序，而這些程序應是通過驗證的程序(可采用在批記錄中注明有關驗證方案或標準操作規程的方式)。應提供上述有關的驗證資料。

C. 滅菌程序的功效

應提供證明生產用滅菌程序有效性(滅菌率)的驗證資料。應證明任何—個最終滅菌程序能達到10-6或更好的無菌保證水平。應證明無菌藥品的各個部分，必要時包括容器及膠塞均能達到這—無菌保證水平。試驗的類型及用于試驗的方法與生產的產品及具體的加工工藝有關，各個生產廠家有其各自的做法，—般說來，應提供下列類型的資料和數據：

1. 污染菌的特性及鑒別

應詳細說明鑒別污染菌的方法及結果并闡明其特性。上報資料的數量及類型取決于所取的策略，如以帶菌量為基礎的殘存概率滅菌法比過度殺滅法需要的資料就多。需要有藥液受微生物污染方面的資料，如數量、類別、耐熱性，還包括那些與藥液、容器及膠塞有關的污染菌。有必要對耐熱性最強的污染菌進行鑒別。

2. 生物負荷的控制標準

應提供微生物污染(生物負荷)的控制標準(警告限度及采取措施的限度)。為確保不超過根據驗證的結果所確定的標準，應實施常規的污染菌監控計劃(如檢測的頻率和方法)。申請中應包括這一計劃的細節并提供具體的監控方法。

3. 生物指示劑的鑒別、耐熱性及穩定性

應提供滅菌程序驗證所用的生物指示劑有關的資料，如生物指示劑的鑒別、耐熱性(D及Z值)及穩定性。如使用市售的生物指示劑，則有必要對孢子數及其耐熱性進行標定并提供相應的數據。

4. 污染菌耐熱性與生物指示劑耐熱性的比較

有必要將污染菌的耐熱性及生物指示劑的耐熱性進行比較。應測定它們在產品中或在產品上(例如在產品藥液中、在容器及膠塞內表面上)的耐熱性。使用孢子載體(如菌膜)時，應測定孢子在載體上及直接接種于產品后的耐熱性，并將二者進行比較。

5. 微生物挑戰性試驗

應上報微生物驗證的資料，以證明最短的滅菌周期在最差的條件下(如產品處在生物指示劑指示的最難殺滅的裝載或屬于最難滅菌的產品或二者兼備的情況)能賦予產品10-6的無菌保證或更好的滅菌效果。最難滅菌的產品或最難滅菌點的確定應有科學的依據。最難滅菌點或最難滅菌藥液系指在模擬生產滅菌條件下，最難被滅菌生物指示劑的位置或藥液。

D. 環境的微生物監控

為了確保組分、藥品容器、膠塞、半成品及成品達到適當的質量標準，聯邦法規211.160節在—定程度上要求，應設計并建立完善且適當的規格和標準、取樣計劃及試驗規程。因此，應制訂生產區的微生物監控計劃、產品的原料及工藝用水的帶菌量監控計劃。工藝用水包括滅菌釜(Autoclave)的冷卻水。申報單位應提供這一監控計劃有關的資料，包括監控的頻率、所用的方法、應采取糾正措施的控制限度及數據匯總資料。此外，還應提供超過標準時所采取糾正措施的詳細資料。

E. 容器-膠塞系統及包裝的完好性

申報單位應提供科學的驗證報告及數據，以便從微生物學的觀點來證明藥品包裝的完好性。上報的資料包括如下內容：

1. 加工生產過程的模擬試驗

試驗方案的設計應模擬滅菌程序、產品的處理、貯存及它們對容器-膠塞系統的影響。有必要進行物理、化學及微生物學的挑戰性試驗。

2. 在最苛刻條件下完好性的證據

容器-膠塞系統的完好性應當用產品在最苛刻滅菌條件下的數據來證實。如果產品擬多次滅菌，試驗方案的設計中應采用滅菌工序所有最長的周期。

3. 多腔室包裝

無菌產品區分隔的每一個腔室均應分別進行驗證及評價。

4. 試驗的靈敏度

應說明并提供用于容器-膠塞系統完好性試驗方法的靈敏度。

5. 在產品有效期內的完好性

在產品有效期內容器-膠塞系統抗微生物污染的完好性應予驗證(參見本指南第V. A節)。

F. 細菌內毒素試驗及其方法

應詳細闡明產品細菌內毒素試驗的方法，內容包括實驗室確認、抑制試驗和

促進試驗及其結果、非抑制檢出濃度及最大有效稀釋度的測定。詳見我局“鱟試劑測試法作為藥品內毒素檢測的驗證指南(用于人用和獸用注射藥、生物制品以及醫療器械)。”

G. 無菌檢查的方法及判定合格的標準

應詳細闡明無菌檢查的方法，包括生產過程中代表性樣品的取樣計劃。當試驗的方法和官方規定的方法有顯著差別時，應提供該方法和官方規定方法等效的證據。應對在隔離系統內進行的試驗做出說明，必要時應提供隔離系統驗證的有關資料。

H. 制訂及遵循正式書面規程的證據

為防止無菌產品的微生物污染，聯邦法規211.113(b)要求設計、制訂并遵循各種書面的規程。這類規程應包括任何形式的滅菌程序的驗證。因此，應提供制訂及遵循上述各項正式書面規程的證據。標準操作規程、標準操作規程的清單或上報有關文件及記錄可作為上述各項證據的組成部分。

所屬關鍵詞： 滅菌工藝 滅菌工藝要求